Walproinian w porównaniu z karbamazepiną w przypadku drgawek

Raport Mattsona i in. (Wydanie 10 września) 1, że karbamazepina jest bardziej skuteczna niż walproinian w leczeniu złożonych napadów częściowych jest niezgodna z poprzednimi próbami porównawczymi2-5. Mattson i grupa Veterans Affairs sugerują, że jest to spowodowane większą siłą ich badań. Kwestionujemy ich wnioski i wyjaśnienia.
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka pacjentów i projekt badania. W prospektywnym, randomizowanym badaniu nie stwierdziliśmy żadnych różnic po trzech latach skuteczności między fenobarbitalem, fenytoiną, karbamazepiną i walproinianem u dzieci i dorosłych z nowo rozpoznanymi pierwotnymi uogólnionymi lub częściowymi napadami padaczkowymi z wtórną generalizacją lub bez niej4,5. Tabela pokazuje, że istnieją istotne różnice w projektach badań Veterans Affairs i Medical Research Council. Mattson i in. (badanie Veterans Affairs) straciło 130 pacjentów w ciągu pierwszego roku z przyczyn niezwiązanych z narkotykami, a ich analizy opierają się na rocznym okresie obserwacji. Podział pacjentów na dwie arbitralne podgrupy w oparciu o dominujący typ napadów, z analizą tylko dominującego typu napadów w każdej podgrupie, jest źródłem słabości i stronniczości. Teraz radzą, aby wszyscy pacjenci z objawową padaczką związaną z lokalizacją byli leczeni najpierw karbamazepiną. Dlaczego nie traktują grupy jako całości i nie badają wszystkich danych.
Pacjenci w badaniu Veterans Affairs byli starszymi mężczyznami z przewlekłą objawową padaczką związaną z lokalizacją, z których połowa była leczona lekami przeciwpadaczkowymi. Nasi pacjenci byli wcześniej nieleczonymi dziećmi i dorosłymi z nowo rozpoznaną pierwotną uogólnioną i częściową padaczką.
Nasi pacjenci zostali losowo przydzieleni do minimalnego leczenia każdym lekiem, którego dawka zwiększała się stopniowo tylko w zakresie terapeutycznych poziomów we krwi, jeśli to konieczne. Pacjenci z grupy Veterans Affairs szybko otrzymali maksymalny ( średni zakres docelowy ) terapię, a dawkę następnie przesunięto tymczasowo do punktu toksyczności klinicznej, jeśli to konieczne. Górny zakres walproinianu w badaniu Veterans Affairs (100 do 150 .g na mililitr) był znacznie wyższy niż zwykle w praktyce klinicznej i wyjaśnia większą toksyczność tego leku. W badaniu Medical Research Council mniej pacjentów usunięto z powodu niedopuszczalnej toksyczności związanej z walproinianem (5%) niż z toksycznością związaną z karbamazepiną (11%).
Raport Mattsona i in. wzmocni niedostateczne wykorzystanie walproinianu w Stanach Zjednoczonych w porównaniu z Europą. Wynika to po części z nadzwyczajnej porażki Administracji Żywności i Leków z licencjonowaniem bardzo przydatnego leku, nawet w przypadku napadów toniczno-klonicznych.
EH Reynolds, MD, FRCP
AJ Heller, B.Sc., MRCP
King s College Hospital, London SE5 9RS, Wielka Brytania
D. Chadwick, DM, FRCP
Walton Hospital, Liverpool L9 1AE, Wielka Brytania
5 Referencje1. Mattson RH, Cramer JA, Collins JF, Department of Veterans Affairs Cooperative Study No. 264 Group. Porównanie walproinianu z karbamazepiną w leczeniu złożonych napadów częściowych i wtórnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych u dorosłych N Engl J Med 1992; 327: 765-771
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Turnbull DM, Howel D, Rawlins MD, Chadwick DW. Który lek dla dorosłego pacjenta z padaczką: fenytoina lub walproinian. BMJ 1985; 290: 815-819
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Callaghan N, Kenny RA, O Neill B, Crowley M, Goggin T. Prospektywne badanie między karbamazepiną, fenytoiną i walproinianem sodu jako monoterapią u wcześniej nieleczonych i ostatnio zdiagnozowanych pacjentów z epilepsją. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1985; 48: 639-644
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Heller AJ, Chesterman P, Elwes RDC, i in. Monoterapia dla nowo zdiagnozowanej epilepsji dorosłych: badanie porównawcze i ocena prognostyczna. Epilepsja 1989; 30: 648-648 streszczenie.
Google Scholar
5. de Silva M, McArdle B, McGowan M, Reynolds EH, Neville B, Johnson AL. Monoterapia dla nowo zdiagnozowanej epilepsji dziecięcej: badanie porównawcze i ocena prognostyczna. Epilepsja 1989; 30: 662-662 streszczenie.
Google Scholar
Analiza i raportowanie z badania z Veterans Affairs Affairs Cooperative Study Group dają podstawy do problemów statystycznych, które są wystarczająco istotne, aby podważyć wnioski z badania.
Stratyfikacja przy wejściu do badania nie była zgodna z obecnością lub brakiem historii napadów wtórnie uogólnionych, które dawałyby wyraźne rozróżnienie między dwiema warstwami, ale według dominującego typu napadów. Nie ma charakterystyki tych dwóch warstw, w związku z czym trudno jest stosować zalecenia dotyczące wyboru leków przeciwpadaczkowych. Czy dwóch pacjentów, każdy z historią siedmiu złożonych napadów częściowych, zostało umieszczonych w oddzielnych warstwach, jeśli trzy napady zostały wtórnie uogólnione w jednym, a cztery w drugim. Jakie było uzasadnienie dla analiz, które zignorowały napady (być może wiele) typów niedominujących (Tabela artykułu) zamiast liczyć wszystkie napady, aby ocenić ogólną kontrolę napadów.
Artykuł zawiera wiele mierników wyników i nie mniej niż 56 P wartości; problem wielokrotnego testowania, problem, który został poruszony w czasopiśmie, nie jest ani adresowany, ani omawiany1,2.
Istnieje niewiele znaczących statystyk podsumowujących i żadnych środków porównawczych, które określają ilościowo efekty leczenia z dokładnością szacunkową. W Tabeli i Tabeli 4 wszystkie środki, z wyjątkiem jednego, są mniejsze niż odpowiadające odchylenia standardowe dla danych, które nie mogą być ujemne. W związku z tym podstawowe rozkłady są przekrzywione, a średnia nie jest miarą informacyjną.
Niektóre analizy odzwierciedlają trudności związane z wykorzystywaniem liczebności napadów i skal ocen w badaniach klinicznych, które wymagają przedłużonej obserwacji pacjentów. Jedyne porównanie, o którym wiadomo, że jest bezstronny, to oparte na wszystkich randomizowanych pacjentach, więc każda analiza, która wyklucza więcej niż kilka procent, może być podejrzana. Ponad połowa zgłoszonych analiz wyklucza 35 procent lub więcej kwalifikujących się randomizowanych pacjentów; niektóre wykluczają 63 procent. Gdy zastosowano techniki aktuarialne (ryc. i ryc. 2), obserwacja przedłużała się o rok tylko z randomizacji, a nie o trzy lub więcej lat, które są możliwe do osiągnięcia, gdy wzrost pacjentów przekroczył pięć lat.
Niestety, zalecenia dotyczące wyboru leków są oparte na analizach w warstwach, w których efekt leczenia jest statystycznie istotny w obrębie jednej warstwy, ale nie w drugim. Słabość takich analiz została wskazana przez Pocock3.
Jest to ważne badanie, które kontynuuje trend w kierunku większych wspólnych klinicznych badań skuteczności w epilepsji. Rozczarowuje fakt,
[patrz też: zasłużony dawca krwi przywileje, zespół parsonage turnera, kosmetyczka dla mężczyzn ]