Regresja guza i odrzucenie aloprzeszczepu po podaniu anty-PD-1

Chociaż przeciwciała przeciwko zaprogramowanemu receptorowi śmierci (PD-1) i jednemu z jego ligandów (PD-L1) spowodowały regresje nowotworów w wielu typach nowotworów, terapie te nie są testowane u pacjentów leczonych długotrwale lekami immunosupresyjnymi. podać przypadek, w którym przeciwciało PD-1 podano pacjentowi po przeszczepieniu narządu ciała stałego z przerzutowym rakiem skóry płaskonabłonkowej. Pacjent miał silną odpowiedź przeciwnowotworową wraz z odrzuceniem aloprzeszczepu. Przypadek ten sugeruje, że anty-PD-1 może być wysoce skuteczny wobec nowotworów powstałych w kontekście przewlekłej immunosupresji. Sugeruje to również, że szlak PD-1 może być krytyczny w utrzymywaniu częściowej tolerancji, która zapobiega odrzuceniu alloprzeszczepu za pośrednictwem limfocytów T. 57-letnia kobieta przeszła transplantację nerki od zmarłego dawcy w 1989 roku. Otrzymała standardową immunosupresję długotrwałą, w tym cyklosporynę i prednizon. W marcu 2014 r. Otrzymała przerzutowego raka płaskonabłonkowego skóry. Czynność nerek utrzymywała się na stałym poziomie po zmniejszeniu immunosupresji do 5 mg prednizonu na dobę. Jej skórny rak płaskonabłonkowy postępował, najpierw podczas leczenia cetuksymabem, a następnie podczas terapii trametynibem (jej guz zawierał mutację utraty funkcji w NF1). Podawanie anty-PD-1 było następnie rozważane na podstawie jej słabej kandydatury na chemioterapię cytotoksyczną (wynik w grupie Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 2 [w skali 5-punktowej, z wyższymi wynikami wskazującymi na większą niepełnosprawność]), Dwuletnia ogólna przeżywalność wynosząca 40% wśród pacjentów z przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym skóry, 2 oraz badania ex vivo raka płaskonabłonkowego skóry u osób po przeszczepieniu narządu ciała, wykazujące ekspresję PD-1 i jego ligandów, stwierdzając, że w inne typy histologiczne nowotworów są związane ze zwiększonym prawdopodobieństwem odpowiedzi na blokadę PD-1. 13 Ryzyko toksycznych skutków związanych z anty-PD-1, w tym odrzucenie alloprzeszczepu nerki, zostało wyraźnie przekazane pacjentowi. 4 Po zatwierdzeniu wirtualnej planszy nowotworowej zwołanej w celu oceny względnego ryzyka i korzyści, rozpoczęła ona pembrolizumab (anty-PD-1) we wrześniu 2014 r. Ryc. 1. Ryc. 1. Wybitny przeszczep allogeniczny nerki dowodzący odrzucenia i ekspresji cząsteczek szlaku PD-1 po podaniu przeciwciała PD-1. W panelu A (hematoksylina i eozyna), tętnice wykazują śródmiąższowe zapalenie tętnic i ogniskowe komórki błony wewnętrznej, z przewlekłą waskulopatią w alloprzeszczepie. W panelu B silnie immunobarwienia dla C4d (produkt klasycznego szlaku dopełniacza) jest obecny w śródbłonku tętniczym. Panel C (hematoksylina i eozyna) wykazuje zapalenie kłębuszków nerkowych, ciężką utratę kanalików, zapalenie kanalika, obrzęk śródmiąższowy i śródmiąższowe za palenie. W panelu D, kapilary okołokomorowe wykazują zapalenie kapilarne, ale ujemne barwienie immunologiczne C4d. W panelach E i F, immunobarwienie zaprogramowanego śmierci liganda (PD-L1) i zaprogramowanego liganda 2 (PD-L2), odpowiednio, pokazują, że te cząsteczki są obecne na komórkach śródbłonka i infiltrują komórki odpornościowe związane z kłębuszkami. W panelu G naciekające komórki T wyrażające zaprogramowaną śmierć (PD-1) są związane z komórkami wyrażającymi PD-L1 i PD-L2. W panelu H, naciekające komórki immunologiczne są w przeważającej mierze CD8-dodatnie i są koeksprymowane z Ki-67, odkrycia zgodne z aktywowanym cytotoksycznym fenotypem komórek T; pokazano wyniki podwójnego immunobarwienia dla CD8 (brązowy chromagen) i Ki-67 (niebieski chromagen). Dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia anty-PD-1 pacjent miał ostre odrzucenie aloprzeszczepu. Pomimo podawania glikokortykosteroidów w dużych dawkach, przeszczepiona nerka pacjenta nie powróciła do normy. Histologiczna i immunohistochemiczna ocena eksplantowanej nerki ujawniła poważne ostre i przewlekłe odrzucenie z udziałem komórek (Figura 1). Ocena surowicy pacjenta w kierunku przeciwciał przeciwko antygenom HLA klasy I i II oraz przeciwciału typu receptora angiotensyny II była ujemna (patrz Dodatek dodatkowy, dostępny wraz z pełnym tekstem niniejszego listu). Wycinająca nerka zawierała wiele naciekających limfocytów T pozytywnych pod względem PD-1 i dodatnich pod względem PD-L1 i dodatnich pod względem PD-L2 komórek śródbłonka i komórek odpornościowych związanych z kłębuszkami, odkrycia zgodne z odrzuceniem mediowanym przez komórki indukowane przez blokadę szlaku PD-1 . Rak skóry płaskonabłonkowej chorego eksprymował PD-L1 na komórkach nowotworowych i infiltrując komórki odpornościowe. Ekspresję powiązano przestrzennie z aktywowaną cytotoksyczną odpowiedzią komórek T CD8, w tym limfocytami wyrażającymi PD-L2 i PD- 1 (Fig. S1 w Dodatku Aneks). Tomografia komputerowa wykonana 8 miesięcy po rozpoczęciu leczenia pembrolizumabem wykazała 85% zmniejszenie obciążenia nowotworem (zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w przyp [więcej w: lekarz dermatolog Warszawa, Stomatolog Kraków, psycholog Kraków ]

[przypisy: desderman, endokrynolog kielce nfz, zespół parsonage turnera ]