Daktynomycyna w zmutowanej bialaczce mieloidalnej NPM1

Zmodyfikowana NPM1 ostra białaczka szpikowa (AML) jest odrębną jednostką białaczką, która stanowi jedną trzecią przypadków AML u dorosłych.1 NPM1 jest kluczowym białkiem dla prawidłowej integralności i funkcji jąderka. Postawiliśmy hipotezę, że jądro zmutowanych komórek AML z NPM1 może być podatne na leki, które wyzwalają jądrową odpowiedź stresową, ponieważ zawiera niski poziom niezmutowania NPM12 (z powodu haploinsuficiency i retencji cytoplazmatycznej niezmutowanej NPM1 przez mutant NPM1). Co więcej, reakcja jądrowa, w której pośredniczy p53, jest zachowana w AML zmutowanej NPM1, ponieważ komórki AML z mutacją NPM1 nie mają mutacji lub delecji p53. Wśród potencjalnie aktywnych leków skupiliśmy się na daktynomycynie, ponieważ indukuje ona stres jąderka poprzez zakłócanie biogenezy rybosomu poprzez hamowanie polimerazy RNA I.4 Daktynomycyna jest aktywna w guzie Wilmsa i niektórych innych nowotworach, ale nie mogliśmy znaleźć żadneg o badania dotyczącego stosowania daktynomycyny w AML . Rycina 1. Rycina 1. Daktynomycyna u pacjenta z mutacją NPM1 z ostrą białaczką szpikową.May-Grünwald-Giemsa (MGG) barwienie aspiratu szpiku kostnego przed leczeniem daktynomycyną (panel A) wykazuje znaczną infiltrację przez blaszki białaczkowe (strzałki). Barwienie MGG aspiratu szpiku kostnego po dwóch cyklach daktynomycyny (Panel B) pokazuje hemopoezę trilineage z cechami mielodysplastycznymi i mniej niż 5% białaczkowych blaszek (pełna remisja hematologiczna). Barwienie hematoksyliną i eozyną próbki szpiku kostnego przed leczeniem (Panel C) wykazuje wyraźną infiltrację przez komórki białaczkowe; wkładka pokazuje błyski o większym powiększeniu. Barwienie hematoksyliną i eozyną próbki biopsji trepanowej szpiku po dwóch cyklach daktynomycyny (panel D) pokazuje trójliniowy odzysk krwiotwórczy bez wykrywalnych białaczkowych blaszek (pełna remisja hematologiczna). Immunowe barwienie mon oklonalnym przeciwciałem przeciwko trepaninie szpiku kostnego przed leczeniem (Panel E) wykazuje silnie nieprawidłową cytoplazmatyczną ekspresję nukleofosminy przez komórki białaczkowe (szczegóły we wkładce). Strzałki wskazują na okazjonalne resztkowe normalne komórki krwiotwórcze z dodatnim pod względem jądra dodatnim względem NPM1. Zgodnie z oczekiwaniem, normalne komórki krwiotwórcze po dwóch cyklach daktynomycyny (Panel F) wykazują pozytywny pod względem jądra dodatni wynik dla NPM1 (szczegóły we wkładce), z wyjątkiem komórek w mitozie (strzałki). Gwiazdka wskazuje zabarwienie jądrowe NPM1 normalnego megakariocytów. Ilościowy test odwrotnej transkryptazy-reakcji łańcuchowej polimerazy (RT-PCR) dla zmutowanych kopii NPM1 w próbkach szpiku kostnego (Panel G) pokazuje stopniowe zmniejszanie liczby kopii podczas leczenia daktynomycyną. Negatywność dla minimalnej choroby resztkowej została osiągnięta po czwartym cyklu. Dane są prezentowane ja ko liczba kopii NPM1 na 100 egzemplarzy Abl. Techniczne ograniczenie wykrycia wynosi 0,001 kopie NPM1 na 100 kopii Abl. Czerwone strzałki wskazują, kiedy podano cykle daktynomycyny. Całkowita remisja wskazuje czas osiągnięcia odpowiedzi hematologicznej (po dwóch cyklach daktynomycyny). Oceniono toksyczne skutki hematologiczne podczas leczenia daktynomycyną (Panel H). Liczba dni z poziomem hemoglobiny poniżej 8 g na decylitr, ciężka trombocytopenia (liczba płytek krwi <20 kanałowe [podobne: szpital jelenia góra rejestracja, kosmetyczka dla mężczyzn, megamed bełchatów ]