BRAF Inhibition w opornej bialaczki wlochatokomórkowej

Białaczka włochatokomórkowa (HCL) to dojrzały nowotwór limfatyczny z komórek B, często leczony analogami purynowymi1. Prawie wszyscy pacjenci z HCL są nosicielami mutacji BRAF V600E, która konstytutywnie aktywuje szlak MEK-ERK i która może być hamowana in vitro przez swoisty dla mutacji inhibitor BRAF PLX-4720.2
Ryc. 1. Ryc. 1. Wpływ niskonapięciowego wemurafenibu na liczbę krwinek, infiltrację szpiku kostnego i klon białaczki włochatokomórkowej u pacjenta z białaczką włochatokomórkową. Liczba obwodowych krwinek (granulocytów, płytek krwi i hemoglobiny) pacjenta zmniejszyła się, gdy był leczony konwencjonalnie przez okres 3 lat (panel A). Pacjent otrzymywał kladrybinę w dawce 0,14 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała przez 5 kolejnych dni w lutym 2009 r., Pentostatynę w dawce 4 mg na metr kwadratowy co 2 tygodnie od grudnia 2010 r. Do stycznia 2011 r. I od marca do kwietnia 2011 r. (siedem dawek), kladrybinę w dawce 0,14 mg na me tr kwadratowy przez 5 kolejnych dni w maju 2011 r. i rytuksymab w dawce 375 mg na metr kwadratowy co 2 tygodnie od maja do września 2011 r. (osiem wlewów). Przed rozpoczęciem leczenia wemurafenibem w listopadzie 2011 r. Liczba płytek krwi wynosiła 27 000 na milimetr sześcienny, liczba neutrofili 314 na milimetr sześcienny, a liczba hemoglobiny wynosiła 9,8 mg na decylitr. W przypadku leczenia wemurafenibem morfologia krwi obwodowej szybko się znormalizowała (leczenie rozpoczęto w dawce 240 mg dwa razy na dobę (dawka nasycająca, 960 mg), a następnie powoli zwiększano dawkę). Przed leczeniem wemurafenibem potwierdzono obecność BRAF V600E za pomocą sekwencjonowania Sangera i analizy immunohistochemicznej (przeciwciało swoiste dla BRAF V600E) (na górze panelu B). Naciekanie szpiku kostnego, jak określono za pomocą barwienia immunohistochemicznego dla CD20 (na górze panelu B), było 70% przed leczeniem wemurafenibem i oczyszczone za pomocą leczenia. Wielkość kl adu białaczki włochatokomórkowej we krwi obwodowej, oceniona za pomocą immunofenotypowania (CD20 i CD103) (dół panelu B), szybko zmniejszyła się po leczeniu wemurafenibem.
Mutacje BRAF zidentyfikowano w czerniaku, ale stwierdzono je w raku.3. Inhibitor zmutowanego BRAF (wemurafenib) przekształcił leczenie czerniaka. Nie jest jasne, czy tę skuteczność kliniczną można ekstrapolować na inne nowotwory.4,5 Użyliśmy wemurafenibu u pacjenta z opornym na leczenie HCL i pilną potrzebą leczenia (liczba płytek, 27 000 na milimetr sześcienny, liczba neutrofilów, 314 na milimetr sześcienny). 51-letni pacjent otrzymał diagnozę klasycznego HCL w 2009 roku. Nie miał odpowiedzi na konwencjonalne leczenie (ryc. 1A). Po udzieleniu porady i demonstracji BRAF V600E w komórkach białaczkowych (ryc. 1B) pacjent wyraził zgodę na leczenie wemurafenibem. Wskaźnik infiltracji szpiku kostnego wynosił 70%, a obserwowano masywną splenomegalię (24,8 cm na 8,3 cm) i ciężk ą cytopenię (Figura 1A). Leczenie rozpoczęto od dawki 240 mg dwa razy na dobę, a następnie powolną eskalację dawki.
W ciągu kilku dni śledziona zmiękła i zmniejszyła się (do 18,8 cm na 6,9 cm w dniu 6 i 14,0 cm na 5,0 cm w dniu 17). Liczba płytek krwi, hemoglobiny i granulocytów wzrosła do poziomów nieobserwowanych od czasu rozpoznania (ryc. 1A). Kryteria pełnej remisji zostały spełnione w dniu 43, a leczenie zakończono w dniu 56. W tym momencie nie było dowodów na utrzymywanie się choroby na podstawie immunofenotypii krwi obwodowej i wyników biopsji trepii, ale mały klon HCL był wykrywalne przez immunofenotypowanie próbki szpiku kostnego (<0,1% komórek).
Obecność BRAF V600E u większości pacjentów z HCL sugeruje, że jest to kluczowa mutacja kierowcy w chorobie.2 Nasze obserwacje dostarczają dowodów na potwierdzenie tej koncepcji i potwierdzają zmutowany BRAF jako cel terapeutyczny w HCL. Odkrycia przypominają sukcesy z ukierunkowa nym hamowaniem BCR-ABL1 w przewlekłej białaczce szpikowej. Fakt, że ciężko leczona, oporna choroba reagowała na bardzo niskie dawki wemurafenibu sugeruje, że HCL reprezentuje nowotwór zależny od pojedynczej kinazy, który można leczyć celowaną monoterapią.
Chociaż podczas badań klinicznych opracowany zostanie odpowiedni harmonogram dawkowania, HCL był wyjątkowo wrażliwy na inhibicję BRAF. Wtórna oporność na hamowanie BRAF, która występuje niezmiennie u pacjentów z czerniakiem BRAF-mutantem, może rozwinąć się w HCL. Ponieważ pacjenci z HCL pozostają w remisji hematologicznej po leczeniu analogami purynowymi pomimo minimalnej pozostałości choroby i ponieważ dostępne są inne skuteczne leki, oporność może być trudniejsza w HCL.1
Sascha Dietrich, MD
Szpital Uniwersytecki Heidelberg, Heidelberg, Niemcy
Hanno Glimm, MD
Niemieckie Centrum Badań nad Rakiem, Heidelberg, Niemcy
Mindaugas Andrulis, MD
Szpi tal Uniwersytecki Heidelberg, Heidelberg, Niemcy
Christof von Kalle, MD
National Cen Ho, MD
Thorsten Zenz, MD
Szpital Uniwersytecki Heidelberg, Heidelberg, Niemcy <br 2018
[podobne: szpital jelenia góra rejestracja, kosmetyczka dla mężczyzn, megamed bełchatów ]